La diversità è un bene, specialmente quando si tratta di anticorpi.
È noto da tempo che un processo di assemblaggio genico chiamato ricombinazione V (D) J consente al nostro sistema immunitario di mescolare e abbinare frammenti di codice genetico, generando nuovi anticorpi per vincere le minacce appena incontrate. Ma come questi segmenti genici camminano insieme per essere uniti è stato un mistero.
Un nuovo studio su Nature fornisce la risposta.
I nostri filamenti di DNA sono organizzati, insieme ad alcune proteine, in un pacchetto chiamato cromatina, che contiene più catene. Quando una cellula ha bisogno di costruire una particolare proteina, i circuiti della cromatina portano due segmenti di DNA relativamente distanti nelle immediate vicinanze in modo che possano lavorare insieme. Molti di questi segmenti sono fissi sul posto, ma a volte le cellule possono riorganizzare le catene o crearne nuove quando necessario – in particolare, le cellule tumorali e le cellule immunitarie.
La nuova ricerca, guidata da Frederick Alt, PhD, direttore del Programma di medicina cellulare e molecolare (PCMM) presso il Boston Children’s Hospital, mostra in modo squisito come le cellule B del nostro sistema immunitario sfruttano il processo di formazione del ciclo allo scopo di creare nuovi tipi di anticorpi.
Scansione degli anelli mentre si formano
Una coppia di enzimi chiamati RAG1 e RAG2, dimostrano i ricercatori, si accoppiano con i meccanismi coinvolti nella realizzazione dei cicli della cromatina per iniziare il primo passo della ricombinazione V (D) J – unendo i segmenti D e J. Il complesso RAG 1/2 si lega prima a un sito su un gene anticorpale noto come “centro di ricombinazione”. Mentre il DNA scorre durante il processo di formazione del ciclo (“estrusione”), il complesso RAG ricerca i segmenti D e J che la cellula vuole combinare. Altri fattori impediscono quindi il processo di estrusione, mettendo in pausa il DNA in modo che RAG possa accedere ai segmenti desiderati.
“Il processo di estrusione ad anello è sfruttato dai loci del gene dell’anticorpo per presentare correttamente i segmenti del gene del substrato al complesso RAG per la ricombinazione V (D) J”, afferma Alt.
Mentre molti dei loop di cromatina cablati sono formati e ancorati da un fattore noto come CTCF, il laboratorio Alt mostra che altri fattori sono coinvolti in situazioni dinamiche, come la formazione di anticorpi, che richiedono nuovi loop al volo. Lo studio stabilisce anche il ruolo di una proteina chiamata coesione nel guidare il processo di scansione dell’estrusione / RAG ad anello.
“Mentre questi risultati sono stati fatti nel contesto della ricombinazione di V (D) J nella formazione di anticorpi, hanno implicazioni per i processi che potrebbero essere coinvolti nella regolazione genica più in generale”, afferma Alt.
Yu Zhang, PhD, del PCMM è stato il primo autore dello studio. Ora è alla Western Michigan University Homer Striker M.D. School of Medicine. Il lavoro è stato sostenuto dall’Istituto medico Howard Hughes.
Fonte: Sciencedaily (https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190913120826.htm)
